L'équipe prend en charge un père souffrant d'absences et de pertes de mémoires inexpliquées, voire de somnambulisme. Il élève une jeune fille de 12 ans qui semble avoir les mêmes problèmes que son père... Pendant ce temps, House apprend que Cuddy s'apprête à adopter un bébé. Elle rencontre la mère et remarque des éruptions étranges sur son bras. Son cas s'aggrave et Cuddy est prise dans un cruel dilemme : sauver la mère ou sauver le futur bébé ?

A la surprise générale au sein de l'hôpital, Chase a été poignardé par un patient devenu violent et incontrôlable. Le médecin est conduit d'urgence au bloc opératoire. House, Park, Taub et Adams se retrouvent confrontés à Walter Cofield, chef du département de neurologie. Chacun à leur tour, il les interroge sur les symptômes du malade et essaie de déterminer avec eux les causes de cette crise psychotique. Après son opération du coeur, Chase ne sent plus ses jambes. House découvre la présence d'un caillot. Pourra-t-il être éliminé assez tôt pour qu'il conserve l'usage de ses membres inférieurs ? L'enquête se poursuit pour comprendre les raisons de ce drame survenu à l'hôpital...

Treiber, le médecin légiste de l'hôpital, que ses collègues ne portent pas dans leur coeur, se blesse avec son scalpel après une autopsie. Wilson emmène House pour une virée en voiture sur la route de Cleveland. Chase dissimule l'absence de House à Treiber, tandis que Wilson, sous l'identité usurpée de Kyle Calloway, se fait remarquer par ses excentricités. Cependant, Taub et Park font une curieuse découverte dans le laboratoire de Treiber...

Un accident de bus laisse House avec un sérieux trauma crânien et une amnésie partielle. Commençant à croire qu'un patient du bus avait une maladie qui menaçait sa vie, le médecin tente de se souvenir de qui il s'agissait et de quoi il souffrait...

Cuddy, House et les membres de son équipe accompagnent une équipe d'urgentistes sur les lieux d'un accident. Une grue s'est effondrée sur un immeuble à Trenton, causant de nombreuses victimes. Le grutier, retrouvé inconscient, est amené à l'hôpital. House, en explorant les lieux, trouve une femme rescapée, la jambe bloquée sous une poutre en béton. House lui brosse le tableau de la situation : soit on parvient à la sortir de là en l'amputant, soit on attend de pouvoir déblayer les gravats au risque de mettre sa vie en danger. Tout en entreprenant de la soigner sur place, House dispense ses conseils par téléphone à son équipe...

Nicole et Ted, deux jeunes gens, s'apprêtent à se dire «oui» à l'église. C'est alors que Ted est pris d'aphasie, et immédiatement conduit aux urgences. House, qui trouve tout cela bien curieux, cherche à en apprendre plus sur son patient. Il découvre ainsi que Ted est un gay «réhabilité» qui, refusant son homosexualité, a suivi une thérapie pour devenir hétérosexuel...

John Henry Giles, le légendaire chanteur de jazz, arrive à l'hôpital de Princeton. Il est atteint d'une sclérose latérale amyotrophique et signe un document stipulant qu'il ne souhaite pas être réanimé en cas de problème. Mais House n'est pas d'accord avec le diagnostic et le réanime alors qu'il est train de mourir... Cette décision l'envoie en cour de justice où il doit répondre de ses actes. Mais l'état du patient commence alors à s'améliorer : l'équipe du Dr House cherche alors la raison de ce renversement de situation.

Un père et son fils sont victimes d'un accident de moto. Le père sort indemne de l'accident, mais le fils, Adam, 16 ans, souffre de brûlures multiples et de contusions aggravées. A la clinique, c'est Foreman qui va s'occuper de lui prodiguer les soins nécessaires.

Darrien, ancienne compagne de cellule de Treize, débarque chez la jeune femme sans crier gare. La malheureuse a été poignardée. Treize découvre qu'elle a replongé dans la drogue. Elle demande à Chase de l'aider à la soigner. House, pendant ce temps, teste un médicament pour soigner sa jambe...

House se réveille sur le sol d'un hôtel abandonné, dans un état pitoyable, dans une odeur persistante de drogue et en compagnie d'un homme inconscient qui ne répond pas à ses appels. House veut tâter le pouls de son étrange partenaire. La voix de Kutner retentit : «Ne t'en fais pas. Il est mort». Puis : «D'ailleurs, tu es mort aussi». House tente de comprendre pourquoi il se retrouve là, avec son dernier patient, Oliver, venu pour des fractures mais en réalité à la recherche de stupéfiants. House se dit qu'il veut changer. Il se rapproche de la porte en flamme, mais Wilson et Foreman assistent impuissants à l'effondrement du bâtiment...

Un an a passé depuis que House a percuté la maison de Cuddy de plein fouet avec sa voiture. Conséquence de son geste : le praticien asocial est pour l'heure incarcéré et sous étroite surveillance dans un établissement pénitentiaire du New Jersey. C'est le moment pour lui de découvrir la rudesse du monde carcéral. Confronté à la violence d'un prisonnier hostile, House, ébranlé, sollicite l'aide d'un autre détenu. Lorsqu'un condamné montre des symptômes médicaux hors du commun, l'instinct du médecin se manifeste. House entreprend alors de trouver des solutions créatives pour soulager, avec les moyens disponibles, celui qui est devenu son patient...

Une femme enceinte est victime d'un dysfonctionnement des reins et du cerveau. House et son équipe se démènent pour trouver l'origine du problème. De son côté, Vogler est déterminé à renvoyer House suite au discours que ce dernier a prononcé lors de la Conférence Nationale de Cardiologie.

Le Dr House soigne une nonne qui présente des symptômes d'allergie mais manque de la tuer. Pour comprendre ce qui s'est passé, Chase se rend au monastère de la religieuse. Une visite qui, à défaut d'apporter des réponses médicales, ramène Chase à des questions personnelles. Alors que la santé de la nonne se dégrade à chaque fois qu'un nouveau traitement lui est administré, Cuddy décide d'enlever le dossier au Dr House.

L'entrepreneur milliardaire Edward Vogel devient le nouveau président du conseil d'administration après avoir fait une donation de 100 millions de dollars à la clinique. Très vite, Vogel envisage de faire de la clinique un centre de recherche spécialisé dans les maladies incurables. Pour cela, il souhaite supprimer le service du docteur House, très peu rentable.

Le gangster Joey Arnello s'est évanoui devant un juge fédéral alors qu'il allait passer aux aveux et rejoindre le programme de protection des témoins. House se voit chargé par la cour de déterminer si le mal-être d'Arnello est réel ou s'il simule. Et il doit agir vite.